0 学术背景
干细胞是存在于人体组织器官中、在正常环境条件下具有无限的自我更新和高度增殖能力及多向分化能力的一细胞群体I¨。根据其分化潜能大小，可将其分为三类：①全能干细胞，具有分化成完整个体的潜能。②多能干细胞，具有分化成多个细胞组织的潜能。③专能干细胞，可以分化为所在组织或与之密切相关类型的细胞。表皮干细胞是来源于胚胎外胚层的皮肤组织的专能干细胞，它可以分化成各种表皮细胞，Liang等但l还发现表皮干细胞在一定的环境条件下还可能具有胚胎细胞的多能性，是潜在的多能干细胞，具较强的可塑性。表皮于细胞的应用前景广阔，但目前多
1 目的
通过检索权威数据库相关文章，就表皮干细胞的特性、定位、标记物和增殖分化机制的研究现况做一综述。数仍处于实验室研究探索阶段。
2 材料和方法
2.1 资料检索
检索人相关内容：第一作者。
检索时间范围：英文资料的检索时间范围为1990～2007年，中文资料的检索时间范围为2000～2007年。
关键词：英文关键词为“epidermal stem cell，keratinocyte stem cells，Molecular marker， proliferation，differentiation”。中文关键词为“表皮干细胞，标志物，增殖分化”。检索数据库：Pubmed数据库，网址 http：／／www．ncbi．nlm．nih．gov／PubMed。中国知识资源总库CNKI，网南l：http：／／dlib．cnki。net／kns50／index．aspx。
检索文献量：总计654篇。
2.2 检索方法
纳入标准：①表皮干细胞实验性研究的相关资料。②同一领域选择近期发表或在权威杂志上发表的文章。
排除标准：①重复性研究。②Meta分析。
文献类型及资料分析：计算机初检得到654篇文献，中文269篇，英文385篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除因研究目的与此文无关的559篇，内容重复性的研究50篇，Meta分析11篇，共保留34篇中英文文献做进一步分析。2篇总结了表皮干细胞的生物学特性【341，5篇分析了表皮干细胞的定位分布【5-9】，13篇提出了表皮干细胞的分子标记物【10-22】，12篇探讨了表皮干细胞的增殖分化机制【23-24】。
3 技术路线评价
有效性评价：文献中所采用的实验材料及具体干预方法均符合最初设计者的技术路线，实施过程中无明显不可逆失误，实验结果均呈阳牲有效，能达到设计者的预期目的。
安全性评价：文献中所采用的主要试剂、仪器、干预方法对实验者不构成明显危害，实施环境符合相关卫生管理标准，比较安全可靠。
伦理学评价：文献中所涉及实验均符合伦理学准则。
4 综合评价
4.1 表皮干细胞的生物学特性
表皮干细胞形态学上具有未分化细胞的特征，细胞体积较小，核大而胞浆少，核浆比大，胞内RNA含量低，细胞器较少且不成熟，在组织结构中位置相对固定。在生物学上其典型特征有：①慢周期性：可以通过活体细胞标记滞留来加以鉴定，即在新生动物细胞分裂活跃时掺入氚标记的胸苷或尿苷闺干细胞分裂缓慢，而可长期探测到放射活性，这一重要特性维持了其高度的增殖潜能，降低了DNA复制时出错的凡率口l。②自我更新和增殖潜能，在体外培养时细胞成克隆性生长，可进行140次分裂，产生lxl040个子代细胞，这一特性对维持组织的再生和长期动态平衡具有重要意义。③对皮肤基底膜的黏附，主要通过表达整合素来实现其对基底膜各种成分的黏附。在增殖分化过程中，基底层细胞表面整合素的表达逐渐下调，直至最后消失，而细胞逐渐向皮肤表面迁徙，最终角质化脱落。不同的整合素作为受体分子与基底膜各种成分相应的配体结合，其中母1整合素是介导表皮干细胞与细胞外基质黏附的最主要的受体，它通过与配体结合激活胞内的信号转导，影响细胞的增殖与分化【4】。
4.2 表皮干细胞的定位分布
表皮千细胞为组织特异性干细胞，表皮干细胞在胎儿时期主要集中于初级表皮嵴，至成人时呈片状分布在表皮基底层和毛囊隆突部，即皮脂腺开口处与立毛肌毛囊附着处之间的毛囊外根鞘，在基底层中约占l％～10％。不同发育阶段的人皮肤表皮干细胞的含量不同，赵志力等【5】采用免疫组化方法检测表皮干细胞特异表达的B 1整合素和细胞角蛋白19。发现胎儿期皮肤表皮基底层细胞D 1整合素和K19染色均为强阳性，少儿期表皮基底层细胞中60％一80％的细胞表达D l整合素和K19，成年人表皮基底层中表达D l整合素和K19的细胞较少儿组进一步减少，且染色强度较弱。提示胎儿期表皮基底层增殖细胞均为表皮干细胞和短暂增殖细胞(TAC)，少儿表皮基底层中只有部分细胞为表皮干细胞和短暂增殖细胞，成年人二者所占比例则进一步降低。在人体不同部位的皮肤其分布也存在差异，在没有毛发的部位如手掌、脚掌、乳头等处，干细胞与短暂增殖细胞位于与真皮乳头顶部相连的基底层，呈片状分布。有毛皮肤中毛囊间表皮内无干细胞，其更新所需的干细胞可能来源于毛囊的膨出区。目前研究基本认为，毛裳干细胞是表皮干细胞的主要来源，毛囊隆突部是表皮干细胞的主要分布部位，对毛囊的生长和新陈代谢，对表皮损伤后的修复有重要的作用[6-81。Taylor掣91用双标记法，标记追踪新生小鼠毛囊干细胞，发现毛囊干细胞可呈双向分化，不仅形成毛囊，而且能够形成表皮细胞，他们认为毛囊隆突处的干细胞是表皮干细胞的“仓库”，具有双向分化潜能，既参与毛囊的形成，又参与表皮的生长。
4.3 表皮干细胞的分子标记物
当前用于表皮干细胞分离与鉴定的表面标志物有很多，目前国内外对表皮干细胞表面标志物的研究已取得了一定的进展，但尚未能找到一种绝对的公认的表皮千细胞的标记物。目前关于表皮干细胞的标记物主要有整合素、角蛋白、PCNA、基因物质P63及CD71、连接蛋白43，C8／144B以及CD34等【10】。
4.3.1 整合素
是一类位于细胞膜表面的糖蛋白受体家族分子，由Ct亚基和p亚基以非共价键聚合形成的异源二聚体蛋白，不同的o【亚基与不同的D亚基组成了多种整合素，主要介导细胞与细胞外基质的黏附，同时也参与细胞与细胞间的黏附；在表皮干细胞中高水平表达的整合素有a2b1、a3b1和Oa5b1；a6b4。a2b1是胶原和层粘连蛋白(LN)的受体，a3b1是层粘连蛋白Kalinin受体，而a5b1是纤维连接蛋白(FN)的受体，a6b4介导基底层角朊细胞与基膜问的半桥粒连接。唐红英等Illl通过RNA干扰技术下调表皮干细胞中D l整合素的表达，观察到表皮干细胞启动分化，克隆形成能力明显降低，说明p 1整合素在保持干细胞特性方面有重要作用。Jones等【12】发现b1整合素表达水平的高低与细胞体外克隆形成能力成正相关，高表达b1整合素的细胞具有更高的克隆形成能力，传代次数明显多于低表达的细胞，说明D 1整合素高表达的细胞具有干细胞特性。但b1整合素高表达的细胞只占基底细胞的20％．40％，而研究表明表皮干细胞只占基底细胞的1％～10％，说明b1整合素高表达的细胞中除了表皮干细胞外，还包含短暂增殖细胞。表皮干细胞和短暂增殖细胞表面高表达b1整合素，而有丝分裂后细胞及终末分化细胞不表达b1整合素，因此可用b1整合素的抗体来区别表皮干细胞、短暂增殖细胞与有丝分裂后细胞及终末分化细胞。进一步的研究表明表皮干细胞与短暂增殖细胞的b1整合素表达量是不同的，表皮干细胞是短暂增殖细胞细胞的2倍，在普通光镜下难以鉴别，而在激光共聚焦显微镜能分辨其差异。经研究b1整合素阳性细胞也高表达cc 6整合素。a6整合素通过半桥粒介导基底细胞与基底膜的黏附，也被认为是表皮干细胞的表面标记。因为能与基质发生快速黏附的b1及a6整合素阳性细胞并非全部是干细胞，还包括短暂增殖细胞。有学者以a6整合素结合其他标记的使用，进一步将干细胞与短暂增殖细胞分离。Li等1131报道可以用双标记法将表皮干细胞与其他基底细胞区分开来。他们用免疫荧光法来检测a6整合素及另一个与增殖有关的单克隆抗体10G7，认为表型为仅a6dim10G7bri的是干细胞，因为它们显示出了千细胞所具有的特性，有很强的增殖能力，细胞处于静止期，数量约在10％；而表型为a6dim10G7bri的细胞为暂时增殖细胞，a6dim10G7bri的细胞为终末分化细胞。
4.3.2 角蛋白
角蛋白是皮肤上皮细胞的结构蛋白，表皮细胞随着分化程度的不同，表达的角蛋白也不同，可用于鉴别表皮干细胞、暂时增殖细胞和终末分化细胞。表皮干细胞表达K19，而短暂增殖细胞表达K5和K14，终末分化(PMD)细胞则表达K1和K10，毛囊隆突部表皮干细胞可表达K15。毛囊的隆突部干细胞及胎几、新生儿表皮基底层干细胞均表达K19，成人无毛裳皮肤如手掌、脚掌等部位基底层的干细胞K19表达阳性，而有毛发皮肤基底层中表皮干细胞的K19则表达阴性。有研究发现毛囊隆突部表皮干细胞表达K15，而在干细胞分化过程中，K15表达减少较K19表达减少更早，K15阴性而K191zn性可能是早期的短暂增殖细胞。因此认为K15在鉴别毛囊隆突部表皮干细胞方面可能比K19更有意义[14-15】。KIO)葙蛋白是分化程度高的表皮细胞的特征蛋白，可以认为K10角蛋白是表皮千细胞和短暂增殖细胞的阴性表面标志，因而对于表皮干细胞和短暂增殖细胞的鉴定有重要意义[16】.
4.3.3 P63
P63是肿瘤抑制因子之一，是一种与p53同源的转录因子，广泛存在于多种组织中。Pellegrini等¨7】通过克隆分析发现在角膜缘的基底细胞有P63表达，而在角膜表面的短暂增殖细胞没有P63表达，认为P63是人角膜和表皮干细胞的特异性标志物。卞小芸等【1 8】使用免疫组织化学法检测P63在人角膜中央上皮细胞及角膜缘干细胞的分布情况。结果显示，在角膜边缘上皮可以见到P63在一些干细胞所在的基底细胞层的细胞核上呈少量的表达，在翼状细胞层的少数细胞的细胞核上有非常少量的表达，细胞核呈棕色，其余细胞没有表达，P63在人角膜中央上皮几乎没有表达。在角膜缘上皮细胞进行消化培养1周后，对克隆细胞进行克隆分析也发现了相同的分布，P63在单克隆(Holoclone)干细胞上大量表达，而在旁克I鳖(Paraclone)33L部分克隆(Meroclone)．J：_只有极少量表达，认为P63可以作为一种角膜缘干细胞相对特异性标记物。
4.3.4 其他
CD71为表皮细胞表面转铁蛋白受体，表逸低水平CD7 l的表皮细胞符合千细胞的特征。Tani等【9】采用细胞动力学分析和特定的荧光激活的细胞分选法相结合，从鼠背部短暂增殖细胞中成功的分离出表皮干细胞，证实具有高表达a6整合素和低表达转铁蛋白受体CD71的表型特性，同时亦有细胞数量约在8％、细胞处于静止期、核质比高及标记滞留等干细胞的特性。增殖细胞核抗原在细胞核内合成，其量的变化与DNA合成相一致，是评价细胞增殖状态的一个指标。程大胜等【20】利用流式细胞仪检测表皮干细胞表面整合素p 1(CD29)和细胞内增殖细胞核抗原的荧光标记强度，对不同的Ⅳ型胶原黏附时间及细胞周期的进行分析，认为CD29+／PCNA。与鉴定干细胞的基本指标均具有良好的相关性，可以作为表皮干细胞的检测指标。连接蛋白43(Cx43)属于连接蛋白家族，是存在于正常人皮肤基底层的一连接蛋白。Matic等|2¨研究证实在人新生儿包皮基底层和毛囊隆突部约10％的细胞缺乏连接蛋白43表达。而在鼠皮肤的实验研究表明大多数慢周期细胞不表达连接蛋白43，少量表达连接蛋白43的标记滞留细胞可能是短暂增殖细胞。因此认为连接蛋白43可作为表皮干细胞的阴性表面标志物，可以用于表皮干细胞的分离鉴定。CD34是一种属于I型跨膜蛋白的磷酸糖蛋白，主要表达于造血(祖)细胞上。研究证实，CD34+细胞定位于毛囊的隆突部，这些细胞具有干细胞的生物学特性，细胞处于静止期，高表达整合素a6，比CD34．细胞具有更高的克隆形成能力和潜在的增殖能力，因而认为可以将其作为标志物鉴别具有干细胞或祖细胞特征的毛囊细胞【22】。
目前表皮干细胞的表面标志物虽然有很多，但没有一种能单独运用于分离与鉴定。对于表皮干细胞的鉴定亦多采用多个标记物，同时结合其分子生物学特性，包括细胞形态，增殖分化特点及黏附特性等。
4.4 表皮干细胞的增殖分化机制
目前普遍认为干细胞的增殖和分化受到内源性和外源性因素的双重调控，即细胞本身预先程序和其所处的微环境的调控。干细胞所处的微环境又称干细胞壁龛(Niche)，即所有控制干细胞最终命运的外部信号的总和，这一概念最早出现于造血系统中，包括周围的细胞成分、细胞外基质和分泌的细胞因子等【23】。千细胞壁龛通过细胞与细胞、细胞与细胞外基质两种方式调控干细胞的增殖分化。目前认为表皮干细胞的分裂方式是不对称式分裂，即一个干细胞分裂时，产生一个子代干细胞和一个短暂增殖细胞，并由后者完成表皮干细胞的倍增及最终分化。
4.4.1 整合素家族
整合素家族在表皮干细胞的增殖分化过程中起着非常重要的作用，不但参与细胞与细胞外基质的黏附，还影响细胞的增殖、分化及凋亡等过程。整合素调节细胞增殖与分化，主要通过两条不同的丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径而实现，即c-Junc氨基端激酶(c—Junc．NH2．termiral kinases，JNK)途径和细胞外信号调节激酶(extraceUular-signal regulated kinases，ERK)途径。b1整合素的高水平表达可能有助于干细胞黏附在干细胞壁龛，抑制退出细胞周期走向终末分化。Zhu等【24】用b1整合素突变体CD8母1转染体外培养的干细胞，妨碍b1整合素的作用。随着细胞表面p 1整合素水平的下降，细胞黏附性及MAPK活性减弱，结果使细胞脱离壁龛走向分化，呈短暂增殖细胞的特征；而通过超表达野生型b1整合素或激活MAPK，则可恢复细胞黏附性及增殖潜能。这一结果证实了B 1整合素和MAPK在维持表皮干细胞特性方面的重要作用。
4.4.2 wnt信号转导通路
wnt蛋白是控制细胞命运和组织生长的分泌信号分子，可以激活b连环蛋白。在wnt信号传导通路中b连环蛋白(b-catenin)是其非常重要的下游作用因子。在胚胎发育时期，b-连环蛋白对于毛囊的形成有重要意义。配体Wnts与属于卷曲蛋(Frizzled)家族的7次跨膜受体结合后激活胞质dishevelled蛋白，由后者阻止胞质内游离的b-连环蛋白降解。b-连环蛋白在胞质内积聚到一定量后进入细胞核，并与转录调控因子TCF／LEF家族成员结合形成复合体，促使角质细胞转化为多能状态并分化为毛囊【25-27】。
4.4.3 c-Myc
c-Myc原癌基因亦参与了表皮干细胞分化的调控。在正常人表皮中c-Myc局限在基底细胞层表达，在基底以上已分化细胞层缺如。千细胞进入细胞周期进行分裂时通常伴随有c—Myc表达水平明显提高。研究证实，c-Myc在转录水平就能抑制b1整合素的表达，使b1整合素水平下调，减弱干细胞对其壁龛的黏附作用，促使细胞的脱黏附，促进其分化。干细胞分裂所形成的子代干细胞和短暂增殖细胞在转化过程中c—myc原癌基因表达却存在明显差异。短暂增殖细胞内c-Myc一般仍保持相对较高水平，以利于确保短暂增殖细胞能够继续进入细胞周期，进行数次快速分裂，实现扩充细胞数量的目的。与此相反，子代干细胞内的c．myc原癌基因表达水平却逐渐下降，以便使细胞进入静止期【28】。Zanet等【29】通过基因敲除鼠皮肤的myc后，观察到皮肤变得紧张脆弱，抗拉性能差，损伤后伤口愈合能力差。由于失去早期的增殖和分化条件，皮肤的稳态被破坏。角质细胞的数量、生长发育及干细胞的增殖能力都显著下降。这说明内源性myc在维持组织内环境稳态及更新等方面具有重要意义。
4.4.4 Notch信号传导通路
Notch是一种跨膜蛋白受体，Delta是其特异性配体。在正常皮肤，Notch受体表达于表皮全层，Delta配体则集中分布在基底层，尤其是b1整合素阳性细胞聚集处。表皮干细胞表达高水平的Delta，使得其对邻近细胞的Deltaff￡,体敏感性下降，从而阻断了Notch信号的转导，加强了干细胞簇的黏附，弱化与周边j}干细胞之间的作用，有效地保护了干细胞。而干细胞通过自身高水平表达Delta来激活周边细胞的Notch信号，使之分化成短暂增殖细胞。Notch信号是通过局部细胞之间的相互作用来调控细胞的增殖分化【30-31】。Notch蛋白在胞外靠近氨基端处具有上皮细胞生长因子样重复序列，还是兼具受体乖生长因子双重结构的特殊蛋白。
4.4.5 p63
在全克隆的干细胞中p63有较高水平的表达，而在短暂增殖细胞中的表达显著下降。p63基因对表皮的发生和肢体的发育具有明显影响，有研究表明【32】在无p63基因小鼠的皮肤表面只能观察到单层扁平细胞层，无棘细胞层、颗粒细胞层和复层角质层，不能形成复层上皮及皮肤附属器官。因而认为p63在表皮干细胞的增殖分化调控上具有重要作用。进一步的研究证实p63编码基因存在TAp63亚型争△Np63亚型。TAp63、3P-型最先表达于胚胎形成时期，它是上皮分层启动所必需的。有学者认为p63-$-．有双重作用：首先是在上皮发育过程中，对于复层上皮的形成有重要作用；其次，对于维持成熟皮肤基底角质细胞的增殖潜能有重要意义【33】。
4.4.6 细胞因子
在皮肤组织中还存在许多细胞因子及生长因子，如白介素，干细胞生长因子，成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)，a及b-转化生长因子(TGF．a、b)、血小板衍生生长因子(PDGF)等，它们不仅是免疫及炎症反应的调节因子，在细胞的增殖分化过程中也起到重要的调节作用。由成纤维细胞分泌的KGF与受体KGFR的结合也可促进受体二聚化和自身磷酸化，通过经典的酪氨酸激酶受体后的GPT结合蛋白MAPKKK／MAPKK／MAPK信号级联传导系统，调节早期的基因表达，促使表皮细胞分裂增殖，对细胞的分化提供了重要的微环境。此外干细胞在某些条件的作用下还可能出现逆向分【34】。表皮干细胞的增殖分化及其调控是一个极其复杂的过程，目前其机制尚不完全清楚，有待进一步深入研究。
5 结论
目前表皮千细胞的研究是当今研究的一大热点，表皮干细胞应用具有广阔的前景，在皮肤创面修复、组织工程皮肤的构建、基因治疗等方面的研究都取得了很大的进展。但目前仍存在很多问题有待解决，如从胚胎千细胞向表皮干细胞的定向分化问题，表皮干细胞体外培养如何维持其干细胞特性，如何快速大量扩增，应用与临床是否会恶性变而产生医疗安全问题等有待深入分析。
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