象皮生肌膏对压疮模型大鼠 创面愈合的影响及其作用机制研究

11 4月 2023
Author :  

彭 露1 ,廖若夷2 ,唐 燕3 ,高子琪1 ,佀惠婕1 ,刘 彬2 ,郭 元2

(1. 湖南中医药大学,湖南 长沙,410208; 2. 湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙,410007; 3. 湖南中医药大学第二附属医院,湖南 长沙,410005)

[摘要]目的:探讨象皮生肌膏对压疮模型大鼠创面愈合的影响及其作用机制。方法:将72只大鼠随机分为空白组、模型组、湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组,每组各18只。空白组不予造模,其余3组建立川期、IV期压疮模型。造模成功后空白组与模型组给予0. 9%氯化钠注射液冲洗,湿润烧伤膏组给予湿润烧伤膏外用,象皮生肌膏组给予象皮生肌膏外用。干预14d。于干预第3、7、14天观察创面愈合率,组织病理情况,白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-ax(TNF-a)、血管内皮生长因子( VEGF)水平,p38丝裂原激活的蛋白.激酶( p38MAPK)、MAPK激活蛋白激酶2(MK2)蛋白表达情况。结果:与模型组比较,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第3、7、14天创面愈合率均升高(P<0.05)。组织病理结果显示,治疗第14天,模型组可见少量毛细血管,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组可见大量成纤维细胞,毛细血管丰富。湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第3、7、14天IL-6、TNF -x、VEGFp38MAPK蛋白、MK2蛋白含量与模型组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。象皮生肌膏组治疗第7、14天IL-6含量及第7天TNF-x、VEGF含量与湿润烧伤膏组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:象皮生肌膏能促进压疮创面修复,其作用机制可能与抑制p38MAPK MK2蛋白表达,减少IL-6、TNF-a释放、调控VEGF合成有关。

[关键词]压疮 ;象皮生肌膏;大鼠;L-6;TNF-a; VEGF ;p38MAPK;MK2
[中图分类号]R285.5
[文献标识码]A
DOI: 10.16808/j. cnki. issn 1003-7705.2023.02.040

Effect of Xiangpi Shengji ointment on wound healing in a rat model of pressure ulcers and its mechanism of action PENG Lu',LIAO Ruoyi2 ,TANG Yan’, GAO Ziqi',SI Huijie' ,LIU Bin2 ,GUO Yuan

( 1. Hunan University of Chinese Medicine , Changsha 410208 , Hunan, China;2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 4 10007 , Hunan , China; 3. The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine , Changsha 4 10005, Hunan,China)
[ Abstract] Objective :To investigate the effect of Xiangpi Shengji ointment on wound healing in a rat model of pressure ulcers and its mechanism of action. Methods:A total of 72 rats were randomly divided into blank group, model group , Shirun Shaoshang ointment group,and Xiangpi Shengji ointment group , with 18 rats in each group. The rats in the blank group were not used for modeling , and those in the other groups were used to establish a model of stage IHI/IV pressure ulcers. After successful modeling, the rats in the blank group and the model group were given irrigation with 0. 9% sodium chloride injection, those in the Shirun Shaoshang ointment group were given the external application of Shirun Shaoshang ointment , and those in the Xiangpi Shengji ointment group were given the external application of Xiangpi Shengji ointment. Intervention was given for 14 days. Related indicators were observed on days 3,7,and 14 of intervention , including wound healing rate , histopathology,the levels of interleukin-6 (IL-6) , tumor necrosis factor-a ( TNF-a) , and vascular endothelial growth factor ( VEGF),and the protein expression levels of p38 mitogen -activated protein kinase ( p38MAPK) and MAPK-activated protein kinase 2 ( MK2). Results : Compared with the model group , the Shirun Shaoshang ointment group and Xiangpi Shengji ointment group had a significant increase in wound healing rate on days 3, 7,and 14 of treatment ( P<0. 05 ). Histopathology results showed that on day 14 of treatment , the model group had a small number of capillaries , while the Shirun Shaoshang ointment group and Xiangpi Shengji ointment group had a large number of fibroblasts and abundant capillaries. On days 3,7, and 14 of treatment , there were significant differences in the content of IL-6,TNF-a, VEGF , p38MAPK protein , and MK2 protein between the Shirun Shaoshang ointment/ Xiangpi Shengji ointment group and the model group ( P<0.05). There were significant differences between the Xiangpi Shengji ointment group and the Shirun Shaoshang ointment group in the content of IL-6 on days 7 and 14 and the content of TNF-a and VEGF on day 7 ( P<0. 05 ). Conclusion :Xiangpi Shengji ointment can promote wound repair of pressure ulcers, possibly by inhibiting the protein expression of p38MAPK and MK2 , reducing the release of IL-6 and TNF -x, and regulating the synthesis of VEGF.

[ Keywords ] pressure ulcers ; Xiangpi Shengji ointment ; rat ; interleukin -6 ; tumor necrosis factor- a ; vascular endothelial growth factor ;p38 mitogen- activated protein kinase ;MAPK- activated protein kinase 2

      由于人口老龄化加剧,肥胖症、糖尿病、心血管疾病增多,压疮发病率也逐年上升[1] 。西药治疗压疮价格昂贵,且有一定的毒副作用[2] ,而中医药治疗压疮有着一定的优势[3] 。象皮生肌膏为湖南中医药大学第一附属医院自制药,可祛腐生肌、抗炎杀菌,治疗压疮临床疗效肯定[4] ,但其作用机制尚不明确。

      本课题组前期动物实验发现,象皮生肌膏能促进压疮大鼠转化生长因子 β(TGF-β)、纤维结合蛋白(FN)及碱性成纤维生长因子(BFGF)的表达,加速创面愈合[5-6] 。 多项研究表明,白细胞介素 - 6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子 ( VEGF )、 p38 丝 裂 原 激 活 的 蛋 白 激 酶(p38MAPK)、MAPK 激活蛋白激酶 2(MK2)在创面修复中起关键作用,IL-6、TNF-α 是炎症反应的关键因子,VEGF 促进新生毛细血管生成,p38MAPK、MK2 表达能调控 IL-6、TNF-α 表达,同时也能参与细胞增殖、分化、衰亡、炎症反应等,促进创面愈合[7-9] 。 本实验在前期研究的基础上,深入研究象皮生肌膏对压疮模型大鼠创面愈合率、病理学改变的影响,对p38MAPK、MK2蛋白的表达及其下游炎症因子IL-6、TNF-α、VEGF的干预效应,进一步探讨象皮生肌膏促进压疮创面修复的机制,为临床应用提供依据。

1 实验材料

1.1. 动物 72 只 SPF 级 SD 雄性大鼠,6 ~ 8 周龄,体质量(200±20) g,由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供,许可证号:SYXK(湘):2019-0004,合格证号:NO. 43072722110170725,伦理审查号:ZYFY20210625。 适应性饲养 1 周后进行实验。

1.2. 药物 象皮生肌膏(湖南中医药大学第一附属医院自制剂,批准文号:湘药制字 Z20070276,规格:50 g,成分:象皮粉、当归、生地黄、生石膏、血余炭、炉甘石、醋龟甲)。 湿润烧伤膏(汕头市美宝制药有限公司,批准文号:国药准字 Z20000004,规格:40 g,成分:黄连、黄柏、黄芩、地龙、罂粟壳)。

1.3. 主要试剂与仪器 IL-6、TNF-α、VEGF 酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(上海酶联生物科技有限公 司, 货 号: ML102828、 ML1002859、 L1064294 );p38MAPK、MK2 抗体( Cell Signaling Technology,货号:8690S、3042S);GAPDH 抗体( Proteintech Group,Inc,货号:60004-1-Ig);RIPA 裂解液(碧云天生物技术有限公司,货号:P0013B);BCA 蛋白浓度测定试剂盒(碧云天生物技术有限公司,货号:P0012);预染彩色蛋白 Marker(Bio-Platform,货号:BP107);超敏 ECL 化学发光试剂盒(碧云天生物技术有限公司,货号:P0018S);PVDF 膜(Merck Millipore,货号:IPVH00010);苏木素-伊红染色液(Wexis 公司,货号:3201321);中性树胶( 上海标本模型厂,货号:20210215);无水乙醇和二甲苯(湖南汇虹公司,货号:20200526、20190705)。 酶标仪(BioTek 公司,货号:ELX800) ;双垂直电泳仪( 北京六一生物科技有限公司,货号:DYCZ-24DN) ;快速转膜仪(金斯瑞生物科技股份有限公司,货号:eBlotTML1) ;化学发光仪(上海勤翔科技有限公司,货号:ClinxChemiScope 6000) ;水平脱色摇床(海门其林贝尔仪器制造有限公司,货号:TS- 8) ;生物组织摊烤片机(武汉俊杰电子有限公司,货号:JK-6) ;台式高速 冷冻离心机 ( Thermo 公司, 货号: FRESCO17) ;盖玻片和载玻片(世泰实验器材有限公司,货号:10212440C、18810W) ;显微镜( Leica 公司,货号:DM2000LED) 。

2 实验方法

2.1. 动物分组及造模 利用 Excel 的 RAND 函数产生 1~72 个的随机数,将 72 只大鼠分为 4 组,即空白组、模型组、湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组,每组各 18 只。 空白组不予造模,仅背部备皮,其余3 组参照文献[10-11] 中的磁铁加压法进行造模。具体操作:1) 禁食、禁水 8 h 后测量体质量( g);2)按 0. 3ml / 100 g 的剂量腹腔注射 10%水合氯醛麻醉;3)用脱毛膏对大鼠左大臀进行备皮,面积至少 5 cm×5 cm,用碘伏对脱毛区进行消毒;4)手术刀沿正中线做一深至肌肉的纵向切口,镊子钝性分离,埋入圆形磁铁(直径 15 mm、厚度 2 mm、通磁量1700 gS)于大鼠左臀部肌肉组织下;5)伤口处外撒青霉素预防感染;6)用外科手术缝线缝合肌肉层、筋膜和皮肤层;7)术后腹腔给予 10%葡萄糖注射液(2. 5 h / 3ml)维持水和电解质平衡;8)体外放置磁铁吸引体内磁铁,对局部肌肉、皮肤产生持续压力;9)加压 2h 后,将体外磁铁拿下,恢复血液灌注0. 5h,此为 1 个循环,连续 3d,每天 5 个循环重复进行;10)模型鉴定:受压部位皮肤变黑变硬,针刺不出血,提示Ⅲ期压疮造模成功;皮肤变硬或变成黑色焦痂,可见骨骼、肌腱或肌肉暴露,提示Ⅳ期压疮造模成功[12] 。成功造Ⅲ期压疮模型30只、Ⅳ期压疮模型24 只,共 54 只。 于第 3、7、14 天每组随机选取 6 只。

2.2. 干预方法 空白组和模型组给予 0. 9%氯化钠注射液冲洗并用无菌纱布覆盖, 其余 2 组用0. 9%氯化钠注射液冲洗后分别用湿润烧伤膏、象皮生肌膏均匀涂敷于压疮部位,药膏厚度为 2 mm 左右,药膏范围大于创缘 2 mm 左右,覆盖于压疮创面上,无菌纱布包扎,4 组均每天上午换药 1 次,连续用药 14 d。

2.3. 观察指标 1) 创 面 愈 合 率: 治 疗 第 3、 7、14 天,在透明纸上描出压疮面积,小方格纸中计算创面愈合率,创面愈合率 = ( 造膜完成压疮面积-未愈合压疮面积) / 造 膜 完 成 压 疮 面 积 × 100%。2)组织病理情况:治疗第 3、7、14 天,从每组随机选取 6 只 大 鼠 取 相 同 部 位 创 缘 组 织, 面 积 约0. 5 cm×0. 5 cm 大小,固定于 10%中性福尔马林缓冲液中,脱水,包埋,石蜡切片,厚度约 5 μm,采用苏木精-伊红( HE) 染色法观察组织病理情况。3)酶联免疫吸附测定(ELISA)检测 IL-6、TNF-α、VEGF 表达:普通干管采腹主动脉血5ml,静置2h后设置 3000 r·min-1,离心10min,吸取上层血清分于 EP 管中,-80℃ 超低温冰箱中待用,按 ELISA试剂盒操作说明书检测。 4) 蛋白质印迹法( WB)检测 p38MAPK、MK2 蛋白表达:提取创面组织蛋白,蛋白质定量试剂盒( BCA 法) 进行蛋白定量处理,根据目的蛋白分子量大小,配制分离胶和 5%浓缩胶,上样,电泳,转膜,封闭,一抗孵育:用 5%牛血清蛋白-磷酸缓冲液(BSA-PBST) 稀释一抗,4℃ 孵育过夜; 洗 膜: 次日取出 聚 偏二氟乙烯(PVDF) 膜,PBST 洗膜 5 次,每次6 min;二抗孵育:PBST 稀释二抗,室温孵育 60 min;洗膜:PBST洗膜 5 次,每次 6min;增强化学发光法( ECL 法)显影;采用 Image J 进行灰度分析。

2.4. 统计学方法 采用 Excel 和 SPSS 25. 0 对数据进行录入和分析,结果以均数±标准差( x±s)表示。正态分布、方差齐性,多组间比较采用单因素方差分析,2 组间比较采用 LDS 法。 P<0. 05 表示差异有统计学意义。

3 实验结果

3.1. 各组大鼠创面愈合率比较 与模型组比较,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第 3、7、14 天创面愈合率均升高(P<0. 05),但两治疗组组间比较,差异无统计学意义(P>0. 05)。 (见表 1)

3.2. 各组大鼠创面 HE 染色结果 治疗第 3、7、14 天,空白组皮肤结构完好,无血管增生,前后无形态学改变;治疗第 3 天,模型组有大量炎性细胞,组织水肿。 湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组与模型组相比,炎性浸润程度均减轻。 治疗第 7 天,模型组炎性细胞浸润仍明显,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组与模型组相比,可见纤维细胞增殖、血管新生。 治疗第 14 天,模型组可见少量毛细血管,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组可见大量成纤维细胞,毛细血管丰富。 (见图 1)

3.3. 各组大鼠血清 IL-6 水平比较 与空白组比较,模型组、湿润烧伤膏组治疗第 3、7、14 天及象皮生肌膏组治疗第 3 天 IL-6 含量均升高(P<0. 05);与模型组比较,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第 3、7、14 天 IL-6 含量均下降(P<0. 05)。 与湿润烧伤膏组比较,象皮生肌膏组治疗第7、14天IL-6含量下降更明显(P<05)。(见表2)

3.4. 各组大鼠血清 TNF-α 水平比较 与空白组比较,模型组、湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第 3、7、14 天 TNF-α 含量均升高(P<0. 05);与模型组比较,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第 3、7、14 天TNF-α 含量均下降(P<0. 05);与湿润烧伤膏组比较,象皮生肌膏组治疗第 7 天 TNF-α 含量下降更明显(P<0. 05)。 (见表 3)

3.5. 各组大鼠血清 VEGF 水平比较 与空白组比较,模型组、象皮生肌膏组治疗第 3、7、14 天及湿润烧伤膏组第 3、14 天 VEGF 含量均降低(P<0. 05);与模型组比较,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第 3、7、14 天 VEGF 含量均升高(P<0. 05)。 与湿润烧伤膏组比较,象皮生肌膏组治疗第 7 天 VEGF 含量升高更明显(P<0. 05)。 (见表 4)

3.6. 各组大鼠创面 p38MAPK 蛋白比较 与空白组比较,模型组、湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第 3、 7、 14 天 p38MAPK 蛋 白 水 平 均 升 高 ( P <0. 05);与模型组比较,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第 3、7、14 天 p38MAPK 蛋白含量均下降(P<0. 05);湿润烧伤膏组和象皮生肌膏组比较,差异无统计学意义(P>0. 05)。(见表5、图2)

3.7. 各组大鼠创面MK2蛋白比较 与空白组比较,模型组、湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第3、7、14 天 MK2 蛋白水平均升高(P<05);与模型组比较,湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组治疗第 3、7、14天MK2 蛋白含量均下降(P<05);湿润烧伤膏组、象皮生肌膏组比较,差异无统计学意义( P>0. 05)。 (见表 6、图 2)

4  讨论

      压疮是临床一种常见并发症,易引起伤口感染,甚至导致败血症,威胁生命,其治疗和护理一直是临床一大难题。 本病属于中医学“席疮” “褥疮”的范畴。 外治压疮良方象皮生肌膏,出自《疡科纲要》,以象皮为君药,当归为臣药,生地黄、血余炭、炉甘石、生石膏等为佐使药[13] 。象皮止血、敛疮,且含有钙、铁、铝、锌、磷等微量元素,能有效修复创面[14] ,促进组织细胞生长;当归补血活血、消肿生肌;生地黄生津滋阴、清热凉血;血余炭消瘀止血,炉甘石、石膏清热解毒、止痒敛疮,合用凉血、止痛、生肌。 研究显示,象皮生肌膏治疗压疮疗效确切,祛腐生肌效果明显, 能缩短压疮创面修复的时间[4-6,15] 。

      压疮创面修复一般需要 3 个阶段:渗出(炎症反应)、增殖、再生[16] 。 在渗出阶段,血管通透性增加、组织水肿、出现局部炎症反应,以到达稀释毒素和抗炎的作用;在增殖阶段,毛细血管和成纤维细胞增殖修复创面;在再生阶段,创面上皮化再生。研究表明,过度炎症反应可能是压疮创面难愈合的一个关键因素,IL-6、TNF-α 等促炎因子的持续释放,导致创面大量炎性细胞浸润,破坏酶产生,进而促使生长因子降解,抑制毛细血管和成纤维细胞增殖,创面 经 久 不 愈[17]。 如果通过药物干预减少IL-6、TNF-α 水平,这将对压疮创面修复有重要意义。 相关研究发现,八珍汤促进压疮愈合是通过MAPK 炎症通路来调节 IL - 6、 TNF - α 水 平[3] 。p38MAPK 作为 MAPK 家族中的重要成员[18] ,与细胞生长、发育、细胞间功能同步、调节炎症和应激反应密切相关。 p38MAPK 在受到 TNF-α、IL-6 等刺激时,由于蛋白激酶级联反应,p38MAPK 被磷酸化激活,磷酸化的 p38MAPK 进入细胞核内或转移至其他部位,一定程度上影响细胞凋亡、炎症反应的调控,促进单核巨噬细胞产生 IL-6、TNF-α 等炎性因子,使机体炎症反应加剧。 MK2 作为 p38MAPK的作用底物之一[19] ,可被 p38MAPK 磷酸化,通过调控炎症因子、细胞生长、迁移因子等的表达,调控这些因子的稳定性、运输和翻译等。 唐乾利等[20]发现,皮肤再生医疗技术可抑制 p38MAPK 信号通路过度活化,抑制 p38MAPK、MK2 蛋白过度表达,阻断部分信号转导, 从而减少 下 游 底 物 炎 症 因 子IL-6、TNF-α 的释放,这与本研究部分结果一致。VEGF 是参与创面修复重要的促血管生长因子[21] ,特异性作用于血管内皮细胞使其分裂、增生、迁移,促进微血管再生;也可增加血管壁通透性,血浆蛋白易外渗到细胞外基质中,为毛细血管和基质细胞的生长提供营养[22] 。 研究证实,血管新生的过程涉及复杂的信号转导,p38MAPK是调控多种细胞因子表达的上游信号分子,外界刺激引起p38MAPK活化后,能够启动下游 NF-κB 转位进入细胞核,入核的 NF-κB 识别并结合 VEGF 基因的启动子区域,进而增加 VEGF 的表达[23] 。 相关研究显示,象皮生肌膏、湿润烧伤膏对p38MAPK和MK2 蛋白具有抑制作用[20] ,这与本研究结果一致。

      本研究发现,象皮生肌膏的创面愈合率优于模型组,表明象皮生肌膏可加速压疮的愈合。 压疮创面有大量炎症细胞聚集,经湿润烧伤膏、象皮生肌膏治疗后炎性细胞浸润程度减轻,可见成纤维细胞和毛细血管增殖。 在治疗第 3、7、14 天分别检测血清 IL - 6、 TNF - α、 VEGF 因 子 和 创 面 组 织 中p38MAPK、MK2 蛋白的表达,发现模型组创面组织中的 IL-6、TNF-α 含量较空白组升高,提示压疮创面有炎症细胞聚焦,其炎症反应处于过激状态;湿润烧伤膏组和象皮生肌膏组的 IL-6、TNF-α 含量均低于模型组,两治疗组的IL-6、TNF-α 含量呈下降趋势,表明象皮生肌膏和湿润烧伤膏能降低压疮创面 IL-6、TNF-α 水平,减轻局部炎症反应。 同时也发现湿润烧伤膏组和象皮生肌膏组的 VEGF 含量高于模型组,两治疗组的 VEGF 含量先升后降,且总体呈上升趋势,这可能与增加创面组织中VEGF 含量,促进毛细血管新生有关。 湿润烧伤膏组和象皮生肌膏组的 p38MAPK、MK2 蛋白均低于模型组,呈下降趋势,提示象皮生肌膏能下调 p38MAPK、MK2蛋白水平,改善其过度表达的病理状态,调控炎症因子,减少IL-6、TNF-α的过度释放以减轻炎症反应。 同时也可调控 VEGF 水平以促进成纤维细胞和毛细血管的合理增生,直接和间接参与压疮创面愈合。

      综上所述,象皮生肌膏可以促使压疮创面修复加快,其作用机制可能是通过下调p38MAPK、MK2蛋白,降低IL-6、TNF-α水平和调控VEGF表达来减轻局部炎症反应,促进毛细血管新生,但是还可进一步深入信号通路、基因等层面研究有关机制。

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